Así funcionan los antidepresivos

A lo largo de los años he disfrutado mucho de ser sorprendido por la literatura científica, y no ha habido muchas veces en las que me haya sorprendido más que esta mañana. Llevo años haciendo referencias en este blog a que ni siquiera sabemos cómo funcionan los antidepresivos, pero si este nuevo artículo es correcto, quizá ahora sí lo sepamos. Estoy sorprendido.

El paper sobre los antidepresivos que ha sorprendido a todo el mundo

Es de un equipo multinacional dirigido por la Universidad de Helsinki, y han hecho algunos hallazgos muy interesantes sobre la proteína receptor-2 de la tirosina quinasa (TrkB). TrkB es un receptor de alta afinidad para el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que, como su nombre indica, es una de las proteínas de señalización neurotrófica que puede regular el crecimiento y la ramificación de los axones y la densidad sináptica. Se han estudiado intensamente desde la década de 1980 como posibles actores (o tratamientos) en una serie de afecciones del SNC; recuerdo vívidamente haber estado en un programa (condenado al fracaso) que investigaba una proteína relacionada, el factor de crecimiento nervioso (NGF), para el Alzheimer. La mayoría de ellas actúan uniéndose a receptores tirosina quinasa; por ejemplo, el NGF se une a uno llamado TrkA.

Siendo el cerebro lo que es, ha sido difícil avanzar en los usos terapéuticos de estos sistemas, aunque está claro que son extremadamente importantes. En los últimos años, ha surgido una hipótesis centrada en el BDNF para la depresión. Hay muchas cosas en esa idea que tienen sentido, sobre todo porque parece que los niveles de BDNF parecen estar correlacionados con las características de la propia depresión tanto en modelos animales como en humanos, y se ha demostrado que varios fármacos antidepresivos conocidos aumentan la señalización del BDNF a través de algún mecanismo desconocido. La creencia ha sido que se trata de un efecto indirecto de estos fármacos, porque (después de todo) ya se sabe que tienen objetivos de alta afinidad en el sistema de señalización de las monoaminas, por ejemplo, los inhibidores de la recaptación de serotonina como la fluoxetina (Prozac).

El mismo argumento se aplica a los compuestos NMDA, a los ligandos de la dopamina y a los demás, y no es una idea estúpida ni mucho menos. Si hay una cosa de la que estamos seguros sobre estos receptores cerebrales, es que se cruzan entre sí de seis maneras desde el domingo. Así que el BDNF bien podría ser un factor importante, pero hay espacio para discutir sobre todo esto, como lo hay en la mayoría de las cuestiones importantes sobre el funcionamiento del cerebro.

Así que una de las cosas que revela este trabajo es que una función de la proteína TrkB es servir como sensor de los niveles de colesterol. Sé que todos hemos estado expuestos a décadas de historias de salud pública en el sentido de que el colesterol = muerte, y cuando recubre el interior de las arterias eso es bastante exacto. Pero también es esencial para la vida, como componente insustituible de todas las membranas celulares. En todo caso, es aún más importante en el cerebro, donde se ha demostrado que es otro regulador de la plasticidad neuronal y es un componente importante de las vainas de mielina y de la materia blanca del cerebro. En el resto del cuerpo, el colesterol se gestiona mediante un complejo sistema de lipoproteínas en el que participan el hígado, el intestino delgado y otros órganos que se ha hecho famoso a lo largo de los años. Pero todo esto se detiene en la barrera hematoencefálica, y el cerebro tiene su propio y complicado sistema para importar y distribuir el colesterol a las neuronas.

Este trabajo identificó un motivo de reconocimiento del colesterol en la secuencia de TrkB (que no está presente en los receptores relacionados). La adición de colesterol a los sistemas BDNF/TrkB tuvo efectos significativos en la señalización, y pareció también promover el movimiento de la proteína TrkB desde los compartimentos intracelulares hasta la superficie celular (lo que también se esperaría que cambiara el panorama de la señalización, naturalmente).

Ahora, la hipótesis del BDNF. Más arriba he utilizado la expresión "mecanismo desconocido", y eso es exactamente lo que este trabajo puede haber aclarado. Los autores muestran que cuando la proteína TrkB forma un dímero en la membrana celular, se forma un sitio de unión para pequeñas moléculas en la interfaz. Toda una lista de antidepresivos conocidos (fluoxetina, imipramina, venlafaxina, moclobemida, ketamina, esketamina y R,R-hidroxinorketamina) se unen a este sitio a unos niveles micromolares (y pueden desplazarse entre sí en los ensayos de unión), mientras que un conjunto de compuestos de control del SNC como la clorpromazina, la difenhidramina y, de hecho, la S,S-hidroxinorketamina no lo hacen. A quienes han investigado en este campo no se les escapa que los compuestos antidepresivos mencionados anteriormente se han considerado que actúan a través de mecanismos completamente diferentes.

Pero todos estos compuestos tienen efectos similares en la interacción de unión TrkB-BDNF - por ejemplo, promueven el tráfico de membrana de la propia proteína TrkB. Un vínculo muy interesante es el conocido efecto de los antidepresivos sobre el número de receptores AMPA en la membrana celular, que se ha relacionado con los efectos antidepresivos de la ketamina y sus derivados. Este efecto es desactivado por los conocidos inhibidores de TrkB, por lo que parece estar aguas abajo de la unión de la clase de ketamina a TrkB. También parece que la forma y el tamaño de este sitio de unión de pequeñas moléculas se ve alterado por las funciones de detección de colesterol del dominio transmembrana de TrkB, y una predicción es que la unión sería más favorable en las partes más ricas en colesterol de la membrana celular. En lo que puede no ser una coincidencia, esa sería la región sináptica en una neurona.

Los autores hacen un buen trabajo al poner a prueba las hipótesis haciendo varias mutaciones puntuales de la proteína TrkB, y demuestran que pueden interrumpir la función de detección del colesterol, la unión de pequeñas moléculas propuesta y los efectos del BDNF golpeando residuos clave según la predicción. Estos efectos se observan en ensayos de unión y en la microscopía de superresolución de la membrana celular, así como en ensayos de plasticidad neuronal propiamente dicha. Por último, en un experimento clave, se demuestra que estas formas mutantes de TrkB anulan de hecho los efectos de los fármacos antidepresivos en los ratones que expresan las proteínas receptoras alteradas. Los resultados son muy similares a los que se observan en los animales deficientes en BDNF. Se ha trabajado mucho en este manuscrito.

La parte del colesterol también aparece en estos experimentos. Los autores observaron que los efectos conductuales también se perdían bajo un tratamiento agudo de pravistatina (que altera la homeostasis del colesterol, y presumiblemente tiene un efecto sobre el sitio de unión de la pequeña molécula TrkB, ya que detecta una disminución del colesterol total de la membrana). Por lo que puedo ver, no se ha encontrado ninguna asociación entre el uso de estatinas y la depresión (¡y no es que la gente no haya buscado!), pero esto es algo interesante a considerar. ¿Quizás si hay un efecto es transitorio, ya que el cerebro recupera sus niveles de colesterol a un rango más aceptable? No se sabe.

Conclusiones

En definitiva, se trata de un artículo excelente que invita a la reflexión y que cuenta con muchas pruebas que lo respaldan. Si estos resultados se mantienen en la experimentación -y créanme, va a haber mucha experimentación- entonces esto es un gran avance en nuestra comprensión de la depresión. Lo que sería una muy buena noticia. Empecé mi trabajo en la industria farmacéutica haciendo química medicinal del SNC, y me aterraba lo poco que entendíamos realmente sobre esas enfermedades. Ha costado décadas de trabajo, pero quizá se haya encendido un interruptor de luz clave. Esperemos que así sea.

Enlace al paper original Aquí